Ο FDA θα εξετάσει κατά προτεραιότητα την αίτηση της MSD για τη χορήγηση Συμπληρωματικής Βιολογικής Άδειας (sBLA) για τη χρήση pembrolizumab σε προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο των πνευμόνων

 

Αθήνα, 10/6/2015: Η MSD, γνωστή και ως Merck στις ΗΠΑ και στον Καναδά, ανακοίνωσε πρόσφατα στοιχεία για τη αντικαρκινική δραστηριότητα του pembrolizumab εναντίον 13 δύσκολα αντιμετωπίσιμων κακοηθειών. Μεταξύ αυτών περιλαμβάνονται ο προχωρημένος μικροκυτταρικός και μη μικροκυτταρικός καρκίνος των πνευμόνων, ο προχωρημένο καρκίνος του οισοφάγου, ο προχωρημένος καρκίνος των ωοθηκών, ο προχωρημένος καρκίνος του παχέος εντέρου καθώς και ο προχωρημένος καρκίνος κεφαλής και τραχήλου. Παράλληλα σχεδιάζονται ή συνεχίζονται μελέτες σε οχτώ διαφορετικούς τύπους όγκων, τόσο ως μονοθεραπεία όσο και σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες. Τα αποτελέσματα προήλθαν από σειρά κλινικών μελετών που διεξάγει η MSD και παρουσιάστηκαν στο 51^ο ετήσιο συνέδριο της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας – ASCO, που πραγματοποιήθηκε στο Σικάγο, μεταξύ 29 Μαΐου και 2 Ιουνίου. Τα στοιχεία αυτά είναι ιδιαίτερα σημαντικά για τους ασθενείς που αντιμετωπίζουν προχωρημένους καρκίνους, που δεν ανταποκρίνονται στην τρέχουσα θεραπεία ή για τους οποίους η τρέχουσα θεραπεία δεν είναι κατάλληλη. Σε αρκετές μελέτες, επετεύχθη μείωση των όγκων και αρκετοί ασθενείς συνέχισαν να ανταποκρίνονται στη θεραπεία.

Τα αποτελέσματα αυτά έρχονται να ενισχύσουν το ευρύ και ταχύτατα αναπτυσσόμενο ανοσο ογκολογικό κλινικό πρόγραμμα ανάπτυξης του pembrolizumab, που διεξάγει η MSD. Μάλιστα, όπως δήλωσε και ο Α’ αντιπρόεδρος και επικεφαλής του παγκοσμίου τμήματος ανάπτυξης κλινικών μελετών των εργαστηρίων της MSD κ. Ρόι Μπάρνς, «…το εύρος και το βάθος των στοιχείων που παρουσιάστηκαν στο ASCO, ενισχύουν τη πιθανότητα της ευρείας κλινικής δραστηριότητας του pembrolizumab σε πολλαπλούς τύπους καρκίνου…», προσθέτοντας ότι «…στόχος μας είναι να βοηθάμε τους ανθρώπους με καρκίνο και τα στοιχεία αυτά μας βοηθούν να κατανοήσουμε καλύτερα ποιοι ασθενείς μπορούν να ωφεληθούν περισσότερο από τις θεραπείες με παράγοντες anti PD-1…».

 

Πιο συγκεκριμένα, παρουσιάστηκαν αποτελέσματα της μελέτης Φάσης 1β KEYNOTE-028 που αξιολόγησε τη μονοθεραπεία pembrolizumab, σε περισσότερους από 450 ασθενείς με 20 διαφορετικούς τύπους καρκίνου. Ασθενείς με προχωρημένο μικροκυτταρικό καρκίνο των πνευμόνων, οι οποίοι είχαν λάβει προηγούμενες θεραπείες, έδειξαν συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (επιβεβαιωμένο και μη) 35% (7 στους 20 ασθενείς). Ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του οισοφάγου, έδειξαν συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (επιβεβαιωμένο και μη) 30,4% (7 στους 23 ασθενείς). Η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης ήταν 40 εβδομάδες (0,1+ έως 40) με έξι από τις επτά ανταποκρίσεις να συνεχίζονται. Η μείωση των όγκων επετεύχθη στο 52,2% των αξιολογήσιμων ασθενών. Τέλος, ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο των ωοθηκών, έδειξαν συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (επιβεβαιωμένο και μη) 11,5% (3 στους 26 ασθενείς). Στο 23% των αξιολογήσιμων ασθενών επετεύχθη μείωση των όγκων.

 

Αναφορικά με τον καρκίνο του παχέος εντέρου, παρουσιάστηκαν στοιχεία από την πρώτη μελέτη που αξιολογεί το συσχετισμό του οφέλους μιας ανοσοθεραπείας με την ανεπάρκεια επιδιόρθωσης λανθασμένων βάσεων του DNA (DNA Mismatch Repair ή MMR), μιας καλά στοιχειοθετημένης μορφής γενετικής αστάθειας σε πολλούς τύπους καρκίνου, που χαρακτηρίζεται από την απώλεια λειτουργικότητας του μονοπατιού επιδιόρθωσης των βλαβών αυτών. Αυτή η Φάσης 2 μελέτη, πραγματοποιήθηκε από ερευνητές του Κέντρου Καρκίνου Kimmel του νοσοκομείου John Hopkins, αξιολογώντας τη χρήση pembrolizumab σε 48 αξιολογήσιμους ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του παχέος εντέρου και άλλους συμπαγείς όγκους, οι οποίοι είχαν λάβει προηγούμενες θεραπείες. Στην ομάδα των ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου με ανεπάρκεια MMR, παρατηρήθηκε ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης στη θεραπεία της τάξεως του 62% (8 στους 13 ασθενείς). Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 62% και το ποσοστό ελέγχου της ασθένειας ήταν 92%. Αντίθετα, στην ομάδα ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου με επάρκεια MMR, δεν υπήρξε ανταπόκριση στη θεραπεία. Τα αποτελέσματα αυτά, εκτός από το ASCO, δημοσιεύθηκαν και στο περιοδικό New England Journal of Medicine.

 

Τέλος, αναφορικά με το καρκίνο κεφαλής και τραχήλου, παρουσιάστηκαν στοιχεία από τη μελέτη KEYNOTE-012. Η μελέτη Φάσης 1β, αξιολόγησε τη χορήγηση pembrolizumab ως μονοθεραπεία σε 132 ασθενείς με υποτροπιάζοντα ή μεταστατικό καρκίνο κεφαλής και τραχήλου ανεξαρτήτως της έκφρασης του anti PD-L1, οι οποίοι είχαν λάβει προηγουμένως άλλη θεραπεία. Τα αποτελέσματα σε αξιολογήσιμους ασθενείς, έδειξαν συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (επιβεβαιωμένο και μη) 24,8% (29 στους 117 ασθενείς). Εξετάζοντας και το status του HPV, το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης ήταν παρόμοιο μεταξύ ασθενών θετικών και αρνητικών σε HPV (20,6% και 27,2% αντίστοιχα). Τα επιπλέον ευρήματα από την έρευνα ΚΕΥΝΟΤΕ -012 έδειξαν μειώσεις του όγκου σε ποσοστό 56% επί του συνόλου των αξιολογήσιμων ασθενών που είχαν μετρήσιμη νόσο μετά την αρχική αξιολόγηση (59 στους 106 ασθενείς). Κατά τον χρόνο της ανάλυσης, το 86% των ασθενών που ανταποκρίθηκαν συνέχισαν να ανταποκρίνονται στην αγωγή (n=25/29).

 

Ταυτόχρονα με τα ενθαρρυντικά αποτελέσματα που παρουσιάστηκαν στο ASCO, η MSD ανακοίνωσε και την αποδοχή της αίτησης από τον Αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων FDA, για συμπληρωματική βιολογική άδεια (sBLA) του pembrolizumab, για τη θεραπεία ασθενών με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο των πνευμόνων. Η αίτηση θα εξεταστεί κατά προτεραιότητα. Η υποβολή της αίτησης για συμπληρωματική βιολογική άδεια (sBLA) βασίστηκε εν μέρει σε δεδομένα από την έρευνα KEYNOTE 001 που περιλαμβάνουν ασθενείς με 50% και άνω ποσοστό κυττάρων του όγκου θετικών για έκφραση PD-L1, τα οποία παρουσιάστηκαν στην Ετήσια Συνάντηση της Αμερικανικής Εταιρείας Έρευνας για τον Καρκίνο (AACR). Η αίτηση θα εξεταστεί στις 2 Οκτωβρίου 2015 σύμφωνα με το Επιταχυνόμενο Πρόγραμμα Εγκρίσεων του FDA. Θα πρέπει να τονιστεί εδώ ότι το pembrolizumab έχει λάβει το χαρακτηρισμό Επαναστατική Θεραπεία (Breakthrough Therapy) από τον FDA, για το μη μικροκυτταρικό καρκίνο των πνευμόνων.

Η MSD συνολικά εξελίσσει ένα ταχύτατα αναπτυσσόμενο κλινικό πρόγραμμα για το pembrolizumab με περισσότερες από 100 κλινικές δοκιμές σε περισσότερους από 30 τύπους καρκίνου. Στο πρόγραμμα συμμετέχουν περισσότεροι από 16,000 ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν pembrolizumab είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες. Το pembrolizumab είναι η πρώτη θεραπεία που εγκρίθηκε στις ΗΠΑ και η συνιστώμενη δοσολογία της είναι 2 mg/kg κάθε 3 εβδομάδες σε ασθενείς με ανεγχείρητο ή μεταστατικό μελάνωμα με υποτροπή της νόσου μετά από ipilimumab και σε BRAF V 600 θετική μεταλλαγή, μετά από BRAF αναστολέα.

 

 

 

 

Σχετικά με το pembrolizumab

Το pembrolizumab είναι ένα εξανθρωποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που μπλοκάρει την αλληλεπίδραση μεταξύ PD-1 (προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος) και των συνδετών του PD-L1 και PD-L2. Με την κατάληψη του PD-1 υποδοχέα και με την παρεμπόδιση της αλληλεπίδρασης με τους συνδέτες, το pembrolizumab απελευθερώνει από την αναστολή ανοσοαπόκρισης μέσω του PD1, συμπεριλαμβανομένης και της αντικαρκινικής ανοσοαπόκρισης. Το pembrolizumab βρίσκεται σε καθεστώς αξιολόγησης από τον ΕΜΑ.

To pembrolizumab ενδείκνυται στις ΗΠΑ σε δοσολογία 2 mg/kg με ενδοφλέβια έγχυση για 30 λεπτά κάθε τρεις εβδομάδες, για τη θεραπεία ασθενών με ανεγχείρητο ή μεταστατικό μελάνωμα και εξέλιξη νόσου μετά τη χρήση ιπιλιμουμάμπης ή αναστολέα BRAF σε περίπτωση θετικής μεταλλαγής του γονιδίου BRA V600. Η ένδειξη αυτή εγκρίθηκε μέσω επιτχυνόμενης διαδικασίας με βάση το ρυθμό και τη διάρκεια ανταπόκρισης του όγκου.

Η MSD ηγείται ενός ταχύτατα αναπτυσσόμενου κλινικού προγράμματος για το pembrolizumab με τη διεξαγωγή περισσότερων από 100 κλινικών μελετών σε ένα ευρύ φάσμα περισσότερων από 30 τύπων νεοπλασμάτων στο οποίο συμμετέχουν περισσότεροι από 16.000 ασθενείς. Το pembrolizumab μελετάται τόσο ως μονοθεραπεία όσο και σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες.

Εστιάζοντας στον Καρκίνο

Στο Τμήμα Ογκολογίας της MSD, ο στόχος μας είναι να μετατρέπουμε τα επαναστατικά επιτεύγματα της επιστήμης σε βιοϊατρικές καινοτομίες για να βοηθάμε τους ανθρώπους με καρκίνο σε όλο τον κόσμο. Πάθος μας είναι να στηρίζουμε τους ανθρώπους στον αγώνα τους ενάντια στον καρκίνο, σταθερή μας δέσμευση να ενισχύουμε την προσβασιμότητα στα φάρμακά μας και βασική μας προτεραιότητα να καινοτομούμε στην ανοσο-ογκολογική έρευνα δίνοντας περισσότερες ελπίδες στους ανθρώπους που πάσχουν από καρκίνο.

 

Σημαντικές πληροφορίες ασφαλείας

Πνευμονίτιδα παρουσιάστηκε σε 12 (2,9%) από τους 411 ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα που λάμβαναν pembrolizumab (την εγκεκριμένη ένδειξη στις Ηνωμένες Πολιτείες), περιλαμβανομένων περιστατικών Βαθμού 2 ή 3 σε 8 (1,9%) και 1 (0,2%) ασθενή, αντίστοιχα.

 

Κολίτιδα (περιλαμβανομένης της μικροσκοπικής κολίτιδας) παρουσιάστηκε σε 4 (1%) από τους 411 ασθενείς που λάμβαναν pembrolizumab, περιλαμβανομένων περιστατικών Βαθμού 2 ή 3 σε 1 (0,2%) και 2 (0,5%) ασθενείς αντίστοιχα.

 

Ηπατίτιδα (περιλαμβανομένης αυτοάνοσης ηπατίτιδας) παρουσιάστηκε σε 2 (0,5%) από τους 411 ασθενείς που λάμβαναν pembrolizumab, περιλαμβανομένου περιστατικού Βαθμού 4 σε 1 (0,2%) ασθενή.

 

Υποφυσίτιδα παρουσιάστηκε σε 2 (0,5%) από τους 411 ασθενείς, που λάμβαναν pembrolizumab, περιλαμβανομένου περιστατικού Βαθμού 2 σε 1 και περιστατικού Βαθμού 4 σε 1 (0,2% το καθένα) ασθενή.

 

Νεφρίτιδα παρουσιάστηκε σε 3 (0,7%) ασθενείς που λάμβαναν pembrolizumab, στους οποίους περιλαμβάνεται μία περίπτωση αυτοάνοσης νεφρίτιδας Βαθμού 2 (0,2%) και δύο περιπτώσεις διάμεσης νεφρίτιδας με νεφρική ανεπάρκεια (0,5%), η μία Βαθμού 3 και η μία Βαθμού 4.

 

Υπερθυρεοειδισμός παρουσιάστηκε σε 5 (1,2%) από τους 411 ασθενείς που λάμβαναν pembrolizumab, περιλαμβανομένων περιπτώσεων Βαθμού 2 ή 3 σε 2 (0,5%) και 1 (0,2%) ασθενή αντίστοιχα. Υποθυρεοειδισμός παρουσιάστηκε σε 34 (8,3%) από τους 411 ασθενείς που λάμβαναν pembrolizumab, περιλαμβανομένης περίπτωσης Βαθμού 3 σε 1 (0,2%) ασθενή.

 

Μπορεί να παρουσιαστούν άλλες κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις, επαγόμενες από το ανοσοποιητικό. Οι ακόλουθες κλινικά σημαντικές, ανεπιθύμητες αντιδράσεις του ανοσοποιητικού παρουσιάστηκαν σε λιγότερο από 1% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε pembrolizumab: αποφολιδωτική δερματίτιδα, ραγοειδίτιδα, αρθρίτιδα, μυοσίτιδα, παγκρεατίτιδα, αιμολυτική αναιμία, εστιακές επιληπτικές κρίσεις που εμφανίζονται σε ασθενή με φλεγμονώδεις εστίες στο εγκεφαλικό παρέγχυμα, ανεπάρκεια επινεφριδίων, μυασθενικό σύνδρομο, οπτική νευρίτιδα, και ραβδομυόλυση.

 

Με βάση τον μηχανισμό δράσης του, το pembrolizumab ενδέχεται να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα. Εάν χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της κύησης, ή εάν η ασθενής καταστεί έγκυος κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ενημερώστε την ασθενή για τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο. Συμβουλεύετε τις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία να χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 4 μήνες μετά την τελευταία δόση pembrolizumab.

 

Για τη θεραπεία του προχωρημένου μελανώματος, το pembrolizumab διακόπηκε για ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο 6% των 89 ασθενών που λάμβαναν τη συνιστώμενη δόση των 2 mg/kg και στο 9% των 411 ασθενών σε όλες τις υπό μελέτη δόσεις. Σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρουσιάστηκαν στο 36% των ασθενών που έλαβαν pembrolizumab. Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις του φαρμάκου που αναφέρθηκαν στο 2% ή περισσότερο των ασθενών ήταν νεφρική ανεπάρκεια, δύσπνοια, πνευμονία, κυτταρίτιδα.

 

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις (αναφέρθηκαν σε ≥20% των ασθενών) ήταν κόπωση (47%), βήχας (30%), ναυτία (30%), κνησμός (30%), εξάνθημα (29%), μειωμένη όρεξη (26%), δυσκοιλιότητα (21%), αρθραλγία (20%), και διάρροια (20%).

 

Η συνιστώμενη δόση pembrolizumab είναι 2 mg/kg η οποία χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση για 30 λεπτά κάθε τρεις εβδομάδες έως την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Δεν έχει διεξαχθεί κάποια επίσημη μελέτη φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης φαρμάκων με pembrolizumab. Δεν είναι γνωστό εάν το pembrolizumab εκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Επειδή αρκετά φάρμακα εκκρίνονται στο μητρικό γάλα, συμβουλεύετε τις γυναίκες να διακόπτουν τη γαλουχία κατά τη διάρκεια θεραπείας με pembrolizumab. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του pembrolizumab δεν έχει τεκμηριωθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς.